Церковь расположена на Лиговском проспекте недалеко от Обводного канала в бывшей Московской Ямской слободе, отчего часто называлась Ямской Крестовоздвиженской. Бытовало и название Иоанно-Предтеченская церковь – по названию одного из приделов храма.

В 1719 году на этом месте была построена деревянная церковь во имя Рождества Иоанна Предтечи, которая сгорела в 1730 году, и в 1749 году была выстроена новая, Крестовоздвиженская, церковь из камня с приделами Рождества Иоанна Предтечи и Николая Чудотворца. Через 100 лет она была разобрана и на ее месте в 1848 – 1851 годах был возведен новый храм архитектором Егором Диммертом, учеником Стасова. Увенчанное пятью многогранными куполами, украшенное пилястрами здание построено в стиле барокко середины XVIII века.

Церковь располагается в глубине обширного участка, прилегающего к Лиговскому проспекту, часть которого занимало кладбище, впоследствии ликвидированное. Кроме главного престола, освященного 2 декабря 1851 года, в ней имелись приделы: северный - во имя Святителя Николая Чудотворца и южный - во имя Рождества Иоанна Предтечи, освященные соответственно 8 и 1 июня 1852 года. Позднее в церкви были устроены еще два придела: у южной стены церкви - во имя Святых Равноапостольных Константина и Елены, у северной стены - во имя Святого Сергия Радонежского.

Четырехъярусная шестидесятиметровая надвратная колокольня церкви построена в 1810 – 1812 годах по проекту архитектора А. И. Постникова (1766 – 1830). Здание колокольни увенчано шпилем и декорировано колоннами и статуями. Поражает воздушность контура колокольни, пропорциональность всех ярусов, завершаемых узким шпилем. Эта одна из красивейших колоколен Петербурга – важнейшая градостроительная доминанта района. Под сводами колокольни находилась церковь Святых Кирилла и Мефодия, устроенная в 1872 году иждивением купца Шигалева.

В композицию органично входят две невысокие часовни,соединенные с колокольней дугообразными крытыми галереями из спаренных колонн.

Церковь была закрыта в июле 1932 года, а в 1939 – 1941 годах вся внутренность церкви, лишившейся своего убранства, подверглась основательной переделке. Интерьер исказили и обезобразили межэтажные перекрытия и капитальные поперечные стены. Здесь разместились реставрационные мастерские. Ныне церковь возвращена верующим и действует в статусе собора. Храм был передан православному приходу, объединившему петербургское казачество, в Никольском приделе храма с 1991 года совершаются богослужения и одновременно проводится реконструкция интерьеров и фасадов здания.

У алтарной стены Крестовоздвиженского собора в 2002 г. установлен бюст последнего русского императора Николая II.

За Крестовоздвиженским собором расположена церковь во имя Тихвинской иконы Божией Матери.

Здание возведено в 1764 – 1768 годах на средства петербургского купца И. Ильина. 14 декабря 1768 года были освящены главный алтарь церкви и алтарь придела во имя Святого Иоанна Златоуста. В 1842 – 1844 годах оно было капитально перестроено по проекту архитектора Василия Моргана, при этом был упразднен придел Иоанна Златоуста. Церковь была вновь освящена 24 июня 1844 года.

Тихвинская церковь использовалась для церковных служб в зимнее время, когда они не могли проводиться в неотапливаемой Крестовоздвиженской церкви.

Эта церковь также в 1932 году была закрыта и передана под школу, а позже под реставрационные мастерские, здание серьезно пострадало. В настоящее время в церкви проводятся богослужения.